IBD: Pendekatan baru untuk meredakan gejala tampak menjanjikan
Perawatan yang menargetkan peradangan secara langsung tidak berhasil untuk banyak orang dengan penyakit radang usus. Sekarang, penelitian baru menunjukkan bahwa memblokir protein yang terlibat dalam pembekuan darah bisa menjadi alternatif yang menjanjikan.
Setelah mempelajari data genetik dari banyak orang dengan penyakit radang usus (IBD), para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis, MO, menemukan bahwa mereka dengan gejala paling parah juga memiliki aktivitas lebih tinggi dalam gen yang terkait dengan pembekuan darah.
Gen aktif umum terjadi pada sel inflamasi dan sel epitel, atau sel lapisan usus.
Gen itu SERPINE-1 dan PAI-1, yang merupakan protein yang dikodekannya, sangat aktif, sehingga tim memutuskan untuk fokus pada protein tersebut.
Baik PAI-1 dan gen pengkodeannya terlibat dalam tahap awal pembekuan darah, tetapi studi terbaru adalah yang pertama mengaitkannya dengan peradangan, meskipun secara tidak langsung.
Para peneliti menemukan bahwa obat eksperimental yang memblokir PAI-1 mengurangi gejala IBD pada model tikus penyakit tersebut.
Jurnal Ilmu Kedokteran Terjemahan sekarang menampilkan penjelasan rinci tentang penelitian tersebut.
“Tidak ada yang pernah berpikir untuk menargetkan sesuatu seperti ini,” kata penulis studi senior Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., seorang profesor kedokteran laboratorium dan genom.
“Tapi,” dia menambahkan, “di sini kami telah menemukan sesuatu yang dapat membantu banyak orang dengan IBD, terutama mereka yang tidak mendapatkan banyak manfaat dari terapi saat ini.”
Kolitis ulserativa dan penyakit Crohn
Menurut data 2015 dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), sekitar 3 juta orang dewasa di Amerika Serikat telah melaporkan menerima diagnosis kolitis ulserativa atau penyakit Crohn, dua kondisi yang membentuk IBD.
Perbedaan utama antara kolitis ulserativa dan penyakit Crohn adalah pada kolitis ulserativa, peradangan sebagian besar memengaruhi usus besar, sedangkan pada penyakit Crohn, peradangan dapat terjadi di mana saja di saluran pencernaan.
Gejala IBD terutama terdiri dari sakit perut, diare, penurunan berat badan, dan kelelahan. Pendarahan rektal dan tinja berdarah juga dapat mempengaruhi orang dengan penyakit yang lebih parah.
Pengobatan standar adalah dengan memberikan kortikosteroid atau obat lain untuk menekan peradangan. Namun, bagi banyak orang dengan IBD, cara ini tidak berhasil atau hanya memberikan sedikit kelegaan.
Dokter juga dapat mengobati gejala yang lebih parah dengan obat kuat yang menekan sistem kekebalan, termasuk yang memblokir protein kekebalan TNF. Ini dapat meredakan gejala, tetapi tidak selalu berhasil, dan juga dapat meningkatkan risiko kanker dan infeksi.
Peneliti mengambil arah baru
Alih-alih mengikuti jalan yang sudah dilalui dengan baik dalam mencari obat yang menargetkan peradangan, Prof. Stappenbeck dan timnya memutuskan untuk pergi ke arah yang berbeda.
Mereka melakukan pencarian mendetail untuk gen yang mungkin berkontribusi pada IBD melalui rute yang tidak terkait langsung dengan peradangan. Untuk melakukan ini, mereka menganalisis data genetik dari 1.800 sampel biopsi orang dengan IBD.
Berbagai penelitian telah menghasilkan data dengan membandingkan biopsi orang dengan IBD dengan mereka yang tidak IBD. Biopsi dari orang dengan IBD termasuk sampel dari jaringan usus yang meradang dan tidak meradang dan dari kasus penyakit parah, sedang, dan ringan.
Analisis inilah yang menghasilkan daftar gen, semua yang terlibat dalam pembekuan darah, yang lebih aktif pada orang dengan IBD.
Temuan ini mendukung apa yang telah diamati orang lain: bahwa orang dengan IBD lebih dari dua kali lebih mungkin mengembangkan masalah pembekuan darah daripada mereka yang tidak memiliki IBD, terutama selama flare-up.
Akhirnya, tim mengasah daftar untuk difokuskan SERPINE-1 dan proteinnya PAI-1, mencatat aktivitas tingkat tinggi pada sel inflamasi dan epitel serta fakta bahwa keduanya terlibat dalam fase awal pembekuan darah.
“Yang paling menarik di sini,” kata Prof. Stappenbeck, “adalah itu SERPINE-1 dan proteinnya tampaknya paling banyak diekspresikan pada orang dengan penyakit paling parah dan mereka yang tidak menanggapi imunosupresif biologis. "
Target noninflamasi terlihat menjanjikan
Dia dan rekan-rekannya kemudian mengembangkan model tikus IBD dengan memberi tikus suatu senyawa yang menghasilkan kerusakan dan gejala yang sama di usus.
Dibandingkan dengan tikus kontrol yang telah diobati oleh tim dengan senyawa tidak berbahaya, tikus IBD mengalami penurunan berat badan dan jaringan usus mereka menunjukkan lesi dan protein inflamasi tingkat tinggi serta sel-sel yang konsisten dengan tanda-tanda IBD.
Tambahan, SERPINE-1 ekspresi jaringan usus tikus IBD enam kali lebih tinggi dibandingkan tikus kontrol.
Tim kemudian merawat beberapa tikus IBD dengan MDI-2268, obat eksperimental yang memblokir aksi PAI-1, dan sisanya dengan plasebo.
Dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo, tikus IBD yang menerima obat eksperimental mulai menunjukkan tanda-tanda peningkatan kesehatan. Penurunan berat badan mereka berkurang, dan jaringan usus mereka menunjukkan lebih sedikit lesi dan peradangan yang berkurang.
Prof. Stappenbeck menjelaskan, "Kami menemukan target unik yang bukan molekul inflamasi, namun memblokirnya mengurangi peradangan dan tanda-tanda penyakit, setidaknya pada tikus," menambahkan, "Jika penelitian lebih lanjut membuktikan temuan kami, kami pikir target ini dapat membantu lebih banyak pasien. "
Tim menyarankan bahwa temuan tersebut akan mengarah pada jenis pengobatan baru untuk orang dengan IBD yang tidak menemukan kelegaan dari mereka yang saat ini tersedia.
“Ada banyak minat dalam pendekatan terapi baru untuk IBD karena menghambat molekul inflamasi tidak berhasil untuk semua pasien.”
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
