Obat eksperimental dapat mengobati kanker yang 'tidak dapat disembuhkan'
Banyak kanker sulit diobati karena berbagi jalur pensinyalan sel yang salah yang sangat sulit untuk ditargetkan. Bisakah satu obat eksperimental baru di ambang uji coba pada manusia menjadi terobosan yang sangat dibutuhkan?
Jalur pensinyalan sel disebut RAS / MAPK dan itu mempengaruhi banyak fungsi sel termasuk pertumbuhan, pembelahan, dan kematian. Sekitar setengah dari semua kasus kanker - dalam berbagai jaringan yang berbeda - memiliki cacat pada jalur ini.
Sekarang, para peneliti di University of California, San Francisco (UCSF) dan Revolution Medicines di Redwood City, CA, telah mengidentifikasi pendekatan baru untuk menargetkan jalur RAS / MAPK, yang juga disebut jalur MAPK / ERK.
Dalam makalah studi yang sekarang diterbitkan di jurnal Biologi Sel Alam, mereka mendeskripsikan bagaimana obat eksperimental secara efektif “memisahkan” jalur dari sinyal pertumbuhan yang tiba di sel.
Senyawa tersebut, yang mereka sebut RMC-4550, secara signifikan memperlambat perkembangan kanker di jalur sel laboratorium kanker pankreas, paru-paru, kulit, dan usus besar, serta pada tumor paru-paru manusia yang telah ditumbuhkan pada tikus.
“RAS / MAPK,” kata penulis studi senior Dr. Trever G. Bivona, seorang ahli onkologi klinis dengan UCSF Health, “adalah salah satu jalur pensinyalan kanker yang paling penting, tetapi sejauh ini sebagian besar upaya untuk mengembangkan obat yang ditargetkan melawan jalur ini telah berakhir dengan kegagalan."
Faktanya, pencarian obat-obatan yang menargetkan jalur tersebut terbukti sangat menantang sehingga beberapa ilmuwan menyamakannya dengan pencarian “Cawan Suci” pengobatan kanker, catatnya.
Kanker dan pensinyalan sel
Kanker muncul ketika sel tumbuh tidak normal dan membentuk massa yang disebut tumor. Tumor mungkin tetap di tempatnya - yaitu, tetap "in situ" - atau bisa menjadi invasif dan tumbuh menjadi organ dan jaringan tetangga.
Sel juga dapat melepaskan diri dari tumor primer, bermigrasi melalui darah dan pembuluh getah bening, dan membentuk tumor sekunder di bagian tubuh lainnya. Proses ini disebut metastasis. Sel tumor metastatik memiliki ciri khas tumor primer.
Saat tumor tumbuh, mereka mengganggu jaringan dan organ yang sehat dan akhirnya mengancam kemampuan mereka untuk mempertahankan hidup.
Perubahan gen dan faktor-faktor yang mempengaruhi perilakunya mendorong proses kompleks kanker. Beberapa perubahan "memetakan ke jalur pensinyalan" yang memengaruhi pertumbuhan, pembelahan, mobilitas, dan nasib sel.
RAS / MAPK adalah jalur seperti itu, dan dimulai dengan sinyal "upstream" yang datang dari luar sel. Ketika protein permukaan sel terkait, atau reseptor, mendeteksi sinyal, itu akan memicu protein sel internal yang disebut RAS.
RAS kemudian mengaktifkan serangkaian reaksi molekuler yang memicu protein lain, termasuk RAF, MEK, dan MAPK.
Jalur ini adalah rangkaian peristiwa molekuler yang mengontrol beberapa proses genetik "hilir" yang mendorong pertumbuhan dengan menghidupkan dan mematikan gen.
Sementara ini berlangsung, kelompok protein lain yang disebut penekan tumor menjaga jalur agar pertumbuhan tidak lepas kendali. NF1 adalah protein semacam itu.
Menargetkan jalur RAS / MAPK
Kanker yang melibatkan jalur RAS / MAPK muncul ketika varian dalam satu atau lebih protein yang terlibat mengganggu kestabilan aliran peristiwa molekuler dan menyebabkan sel tumbuh di luar kendali.
Varian ini, atau "perubahan onkogenik", catat penulis, "mendorong pertumbuhan spektrum luas kanker."
Belum banyak keberhasilan dalam mengembangkan obat yang menargetkan kerusakan spesifik pada jalur RAS / MAPK itu sendiri atau pada hasil hilirnya.
Beberapa alasan untuk ini termasuk fakta bahwa defek sulit untuk ditargetkan dengan obat-obatan, dan bahwa kanker dengan cepat menjadi resisten terhadap obat-obatan yang bekerja dan segera menemukan jalan alternatif melalui jalur tersebut.
Untuk beberapa waktu, diperkirakan bahwa cacat rawan kanker pada RAS / MAPK berkaitan dengan satu atau lebih protein yang mendorong terlalu banyak pertumbuhan.
Namun, Dr. Bivona menjelaskan bahwa baru-baru ini, para peneliti telah menemukan bahwa penyebabnya mungkin karena mutasi yang rawan kanker membuat beberapa protein dalam kaskade menjadi terlalu sensitif terhadap sinyal pertumbuhan. Dia menyamakannya dengan "menaikkan volume" di seluruh jalur.
Jadi, dia dan rekan-rekannya bertanya-tanya apakah memblokir jalur di sumbernya mungkin merupakan strategi yang lebih baik untuk menghentikan pertumbuhan kanker. Inilah yang pada dasarnya dibuktikan oleh penelitian mereka.
Menargetkan SHP2 'melepaskan' jalurnya
Bekerja dengan Revolution Medicines - yang sebagian mendanai penelitian dan mengembangkan obat eksperimental - tim UCSF menunjukkan bahwa mereka dapat menghentikan pertumbuhan beberapa kanker dengan menargetkan enzim yang disebut SHP2.
SHP2 adalah "molekul perancah" yang memainkan peran kunci di awal jalur RAS / MAK. Ini memungkinkan protein reseptor memicu RAS.
Memblokir SHP2 secara efektif melepaskan jalur dari sinyal pertumbuhan eksternal.
Para peneliti menguji efek RMC-4550 pada lusinan garis sel kanker dengan berbagai protein bermutasi yang dianggap sensitif terhadap sinyal pertumbuhan eksternal. Ini termasuk mutasi BRAF kelas 3, mutasi KRAS tertentu, dan mutasi yang menghabiskan penekan tumor NF1.
Mereka menemukan bahwa sel kanker kulit paru-paru, usus besar, pankreas, dan melanoma yang membawa mutasi ini merespons senyawa tersebut. Ini memperlambat pertumbuhan kanker di sel-sel ini, dan, dalam beberapa kasus, bahkan membunuh sel.
Obat tersebut menghentikan atau mengecilkan tumor pada tikus
Akhirnya, mereka menguji obat eksperimental pada tumor kanker paru-paru manusia yang telah ditanam pada tikus. Mereka menggunakan lima model tikus yang berbeda dari kanker paru-paru non-sel kecil.
Masing-masing kanker paru-paru memiliki salah satu mutasi yang telah diidentifikasi tim dalam eksperimen garis sel sebelumnya.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa senyawa tersebut dapat menghentikan pertumbuhan tumor atau menyebabkan tumor menyusut, dengan hewan yang mengalami "efek samping minimal".
Ada rencana untuk melakukan uji coba pada manusia akhir tahun ini untuk menguji kemanjuran dan keamanan penghambat SHP2 yang disebut RMC-4630.
“Sekarang, untuk pertama kalinya, kami pikir kami memiliki strategi umum yang dapat bekerja melawan subset kanker yang dipicu oleh RAS / MAPK.”
Dr. Trever G. Bivona
