Alzheimer: Antibodi ini dapat menghentikan cedera otak
Antibodi yang dapat menghilangkan plak protein beracun di otak tikus dapat mengarah pada perawatan yang menghentikan kerusakan otak yang disebabkan oleh penyakit Alzheimer.
Ini adalah kesimpulan yang didapat para peneliti setelah menyelidiki antibodi yang menargetkan protein apolipoprotein E (APOE) pada model tikus penyakit Alzheimer.
Salah satu antibodi yang mereka uji mengurangi separuh tingkat plak beracun di otak tikus.
Para peneliti juga menyarankan bahwa karena antibodi hanya menargetkan protein APOE di dalam plak, bukan di plak itu sendiri, mereka kemungkinan hanya akan menyebabkan reaksi kekebalan yang kecil.
Namun, respons imun yang besar dapat mengobarkan otak.
Para peneliti melaporkan temuan mereka dalam makalah yang akan diterbitkan di Jurnal Investigasi Klinis.
Penyakit Alzheimer menghancurkan sel-sel otak
Penyakit Alzheimer membunuh neuron, atau sel otak, dan secara bertahap mengikis kapasitas kita untuk mengingat, berpikir, mengadakan percakapan, membuat keputusan, dan menjaga diri sendiri.
Ini adalah jenis utama demensia dan penyebab kematian keenam di Amerika Serikat, di mana terdapat 5,7 juta orang yang hidup dengan penyakit tersebut.
Seiring bertambahnya usia penduduk AS, beban penyakit Alzheimer dan demensia lainnya akan meningkat dari $ 277 miliar menjadi $ 1,1 triliun antara 2018 dan 2050.
Meskipun perubahan pada jaringan otak diketahui terjadi sebelum gejala perilaku Alzheimer muncul, tidak jelas apa yang menyebabkan penyakit tersebut dan saat ini tidak ada obat atau pengobatan yang secara efektif memperlambatnya.
Seiring perkembangan penyakit, ia mengganggu metabolisme, perbaikan, dan komunikasi di dalam dan di antara sel-sel otak, menyebabkan mereka secara bertahap berhenti bekerja dan mati.
Plak protein beracun
Dari pemeriksaan jaringan otak dari orang-orang yang menderita Alzheimer saat mereka meninggal, para peneliti telah belajar banyak tentang perubahan molekuler dan biologis yang terjadi seiring perkembangan penyakit.
Salah satu ciri penyakit Alzheimer adalah endapan, atau plak, protein yang menumpuk di luar sel otak dan mengganggu fungsinya.
Komponen utama dari plak adalah fragmen protein prekursor amiloid alami, salah satunya - disebut beta-amiloid 42 - dianggap sangat beracun bagi sel-sel otak.
“Banyak orang,” jelas penulis studi senior David Holtzman, yang merupakan profesor dan kepala Departemen Neurologi di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis, MO, “membangun amiloid selama bertahun-tahun, dan otak bisa ' t singkirkan itu. "
Prof Holtzman dan timnya sangat ingin menemukan cara untuk membersihkan plak dari otak, sebaiknya sebelum mereka memiliki kesempatan untuk menimbulkan kerusakan yang mengganggu fungsi otak.
Menargetkan protein APOE
Membawa varian gen APOE adalah salah satu faktor risiko terkuat untuk mengembangkan penyakit Alzheimer.
Mengandung varian penyakit yang menimbulkan risiko tidak sama dengan mewarisi penyakit. Beberapa orang mungkin memiliki varian gen yang berisiko lebih tinggi dan tidak pernah mengembangkan penyakit.
Gen APOE menginstruksikan sel tentang cara membuat protein APOE, yang kemudian digabungkan dengan lipid untuk membuat lipoprotein yang membantu membawa kolesterol dan lemak lain dalam darah. Ini penting untuk menjaga kesehatan pembuluh darah dan mencegah penyakit kardiovaskular.
Namun, membawa APOE versi e4 meningkatkan risiko pengembangan penyakit Alzheimer. Meskipun tidak jelas bagaimana kaitannya dengan penyebab penyakit, para ilmuwan telah menemukan bahwa hal itu terkait dengan memiliki lebih banyak plak amiloid di otak. Plak amiloid juga mengandung sejumlah kecil protein APOE.
Dalam penelitian sebelumnya, Prof. Holtzman dan rekannya menunjukkan bagaimana molekul berbasis DNA yang dikenal sebagai "antisense oligonucleotide" - yang mengganggu produksi protein APOE - mengurangi separuh kerusakan otak pada model tikus penyakit Alzheimer.
Namun, sementara mengurangi kerusakan yang disebabkan oleh plak adalah pencapaian yang signifikan, yang lebih baik adalah menyingkirkannya sama sekali. Inilah mengapa tim memulai studi baru.
Menargetkan protein APOE dengan antibodi
Ketika mereka mengeksplorasi bagaimana antibodi dapat membantu, para peneliti menemukan bahwa ada sekelompok dari mereka yang menempel pada protein APOE. Ini adalah tindakan yang memanggil sel-sel kekebalan yang berpatroli untuk membuang antibodi dan protein yang melekat.
Hal ini membuat mereka bertanya-tanya apakah memanggil sel-sel kekebalan untuk membawa antibodi yang terikat pada protein APOE di dalam plak mungkin juga membuat mereka membawa protein amiloid beracun.
Mereka memutuskan untuk menguji ide tersebut pada tikus yang membawa gen APOE manusia dan telah direkayasa secara genetik untuk mengembangkan plak amiloid beracun.
Para peneliti mengembangkan sekelompok antibodi yang dapat mengenali dan menempel pada protein APOE manusia.
Mereka memasukkan tikus ke dalam kelompok yang berbeda dan memberi mereka suntikan mingguan. Setiap kelompok menerima antibodi yang berbeda, dengan satu kelompok menerima plasebo. Ini berlanjut selama 6 minggu, setelah itu para peneliti memeriksa otak tikus.
Hasilnya menunjukkan bahwa tingkat plak berkurang setengahnya pada kelompok tikus yang menerima antibodi yang disebut HAE-4.
Para peneliti juga menemukan bahwa antibodi hanya mempengaruhi protein APOE di otak; itu tidak mempengaruhi tingkat dalam darah. Ini adalah hasil yang signifikan - jika agak misterius - mengingat peran penting protein APOE dalam pengangkutan lemak dan kolesterol dalam darah.
Berpotensi mengurangi efek samping
Ketika mereka menyelidiki lebih lanjut, para peneliti menemukan bahwa struktur protein APOE di plak otak berbeda dengan protein APOE di dalam darah.
“Antibodi HAE-4 hanya mengenali bentuk yang ditemukan menempel pada plak di otak,” jelas Prof. Holtzman.
Uji coba antibodi yang mungkin membersihkan plak sedang dilakukan. Namun, para peneliti menunjukkan bahwa banyak di antaranya adalah antibodi yang mengikat sebagian besar molekul dalam endapan beracun. Oleh karena itu, mereka dapat memicu reaksi kekebalan yang cukup besar yang mengobarkan otak.
Prof. Holtzman mengatakan bahwa harapan mereka adalah, dengan menggunakan antibodi yang hanya mengikat protein APOE di otak, mereka mungkin masih berhasil menghilangkan plak, tetapi, karena “aktivasi kekebalan yang kurang […] kita mungkin tidak melihat sisi yang tidak diinginkan efek. "
Dia dan rekan-rekannya sekarang memulai penelitian lebih lanjut untuk menemukan antibodi yang memiliki efek yang sama seperti yang mereka lihat pada tikus dan aman digunakan pada manusia.
"Dengan menghilangkan plak, jika kita mulai cukup awal, kita mungkin bisa menghentikan perubahan pada otak yang mengakibatkan kelupaan, kebingungan, dan penurunan kognitif."
Prof. David Holtzman
Beberapa penulis telah menyatakan minat dalam paten yang diajukan bersama dengan Denali Therapeutics, yang membantu mengembangkan antibodi dan mendanai sebagian penelitian. Prof. Holtzman juga menjadi konsultan untuk perusahaan tersebut, seperti yang dilakukannya untuk beberapa perusahaan bioteknologi lainnya.
