Penyakit Parkinson: Ilmuwan menemukan target baru untuk menghancurkan gumpalan protein
Memblokir enzim dapat menghentikan penumpukan gumpalan protein beracun yang terjadi di otak orang dengan penyakit Parkinson.
Ini adalah kesimpulan yang dicapai para ilmuwan di Georgetown University Medical Center (GUMC) di Washington, D.C. setelah mempelajari enzim, yang disebut USP13, di otak tikus dan manusia.
Studi, yang ditampilkan di jurnal Genetika Molekuler Manusia, mungkin orang pertama yang menjelaskan peran USP13 dalam akumulasi racun gumpalan protein di otak.
Akumulasi protein disebut badan Lewy, dan juga terjadi pada penyakit neurodegeneratif lainnya, termasuk demensia tubuh Lewy dan atrofi sistem ganda.
“Studi ini,” kata penulis utama Xiaoguang Liu, asisten profesor neurologi di GUMC, “memberikan bukti baru bahwa USP13 mempengaruhi perkembangan dan pembersihan gumpalan protein tubuh Lewy, menunjukkan bahwa menargetkan USP13 dapat menjadi target terapeutik pada penyakit Parkinson dan penyakit serupa lainnya. bentuk neurodegenerasi. "
Penyakit Parkinson dan badan Lewy
Penyakit Parkinson adalah kelainan degeneratif yang terutama memengaruhi kontrol gerakan. Gejala tipikal termasuk tremor, kaku, dan bradikinesia, yang merupakan kelambatan gerakan.
Orang dengan penyakit Parkinson juga dapat mengalami masalah tidur, kecemasan, depresi, sembelit, dan kelelahan.
Menurut American Parkinson Disease Association, diperkirakan 10 juta orang di seluruh dunia hidup dengan penyakit Parkinson. Angka ini mencakup sekitar 1 juta orang di Amerika Serikat.
Penyakit ini terutama muncul setelah usia 50 tahun, tetapi ada bentuk yang lebih jarang yang disebut Parkinson onset dini yang dapat berkembang pada usia yang lebih muda.
Penyakit Parkinson menghancurkan sel-sel di wilayah otak yang dikenal sebagai substansia nigra. Sel-sel saraf di wilayah ini berkomunikasi dengan melepaskan pembawa pesan kimiawi yang disebut dopamin. Interaksi ini membantu "penyesuaian" kontrol gerakan.
Para ilmuwan tidak yakin persis apa yang menyebabkan kematian sel pelepas dopamin pada penyakit Parkinson, tetapi tubuh Lewy termasuk dalam daftar tersangka utama mereka.
Pemeriksaan postmortem pada orang yang menderita penyakit Parkinson telah menemukan badan Lewy di sel saraf, atau neuron, dari substansia nigra dan bagian otak lainnya.
Protein yang disebut alpha-synuclein adalah komponen utama dari struktur melingkar yang beracun ini. Namun, peran protein ini di otak yang sehat masih belum jelas.
Tag alfa-synuclein dan ubiquitin
Apa yang diketahui para ilmuwan adalah bahwa ketika alpha-synuclein mengandung protein kecil ubiquitin, enzim datang dan membawanya untuk dihancurkan. Proses menandai protein untuk pembersihan menggunakan tag ubiquitin disebut ubiquitination.
Studi terbaru mengungkapkan bahwa USP13 menghilangkan tag ubiquitin pada alpha-synuclein. Akibatnya, enzim tidak membersihkan protein, dan terakumulasi untuk membentuk badan Lewy yang beracun.
Para peneliti menunjukkan bahwa pemblokiran USP13 pada model tikus penyakit Parkinson membuat tubuh Lewy menghilang dan juga menghentikan pembentukannya kembali.
Ini mengikuti penemuan bahwa jaringan otak postmortem orang dengan penyakit Parkinson mengandung USP13 tingkat tinggi.
Tim juga menyelidiki hubungan antara USP13, alpha-synuclein, dan protein lain yang terkait dengan penyakit Parkinson yang disebut parkin.
USP13 menghentikan parkin dari melakukan tugasnya
Parkin membantu mengarahkan pemecahan protein dalam sel. Ia merasakan tag ubiquitin dan menargetkan protein yang ditandai untuk degradasi. Para ilmuwan telah mengidentifikasi hubungan antara beberapa bentuk penyakit Parkinson dan "hilangnya fungsi parkin".
Tampaknya, dengan menghapus tag ubiquitin, USP13 mencegah parkin mengirimkan alpha-synuclein ke proses pengelolaan limbah sel.
Menggunakan model tikus penyakit Parkinson, tim menunjukkan bahwa penandaan dan penghancuran alpha-synuclein meningkat saat tikus kekurangan USP13.
Kerusakan sel dopamin juga lebih sedikit pada tikus ini dan peningkatan fungsi motorik.
Para peneliti sekarang ingin mengembangkan penghambat USP13 yang dapat digunakan dokter sebagai bagian dari terapi yang menargetkan pembersihan protein pada penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Parkinson.
“Pembersihan protein neurotoksik, termasuk alpha-synuclein, mungkin bergantung pada keseimbangan antara ubiquitination dan de-ubiquitination.”
Xiaoguang Liu, GUMC
