Bisakah obat yang ada menghentikan penyakit Parkinson?
Para peneliti telah menemukan mekanisme di mana kelompok protein beracun berkembang di otak pada penyakit Parkinson. Ini mungkin dapat diobati dengan obat yang disetujui untuk penyakit lain.
Dalam makalah yang diterbitkan di jurnal Neuron, para ilmuwan menjelaskan bagaimana mereka menemukan bahwa peningkatan zat lemak, atau lipid, yang disebut glukosilceramida menyebabkan penumpukan kelompok racun protein alfa-sinuklein di dalam sel otak penghasil dopamin.
Tim juga mengungkapkan bahwa pengobatan dengan penghambat sintase glukosilceramida yang telah disetujui - obat yang mengurangi produksi lipid - mengurangi kelompok protein beracun, yang merupakan ciri khas penyakit Parkinson.
“Beberapa perusahaan,” kata penulis studi senior Joseph Mazzulli, asisten profesor neurologi di Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, IL, “telah menggunakan penghambat sintase untuk mengurangi sintesis lipid, dan kami menggunakan senyawa serupa pada neuron yang diturunkan dari pasien dalam penelitian kami. "
“Kami mampu menunjukkannya mengurangi agregasi alpha-synuclein toksik secara langsung di dalam neuron yang berasal dari pasien Parkinson,” tambahnya.
Parkinson muncul dari kematian sel dopamin
Penyakit Parkinson adalah kondisi progresif yang muncul dari kematian sel di wilayah otak yang dikenal sebagai substansia nigra. Sel menghasilkan pembawa pesan kimiawi yang disebut dopamin yang penting untuk mengatur pergerakan.
Gejala utama penyakit Parkinson adalah tremor, lambatnya gerakan, dan kaku, serta berkurangnya keseimbangan dan koordinasi. Gejala lain termasuk perubahan emosi, gangguan tidur, depresi, kesulitan berbicara, masalah menelan dan mengunyah, dan sembelit.
Parkinson sebagian besar menyerang setelah usia 60, meskipun sejumlah kecil kasus didiagnosis pada mereka yang berusia di bawah 50 tahun. Ketika gejalanya memburuk, semakin sulit untuk mengatasi tugas sehari-hari dan menjalani kehidupan mandiri.
Ada lebih dari 10 juta orang yang hidup dengan Parkinson di seluruh dunia, termasuk sekitar 1 juta di Amerika Serikat - di mana sekitar 60.000 kasus didiagnosis setiap tahun - saja.
Meskipun belum ada obat untuk penyakit Parkinson, ada obat-obatan dan perawatan lain yang dapat meredakan gejala bagi banyak pasien.
Mutasi GBA1 dan penyakit Parkinson
Dalam makalah studi tersebut, Prof. Mazzulli dan tim menjelaskan bahwa faktor risiko yang kuat untuk pengembangan kluster alfa-sinuklein toksik di Parkinson adalah mutasi pada gen glukoserebrosidase (GBA1).
Gen tersebut menghasilkan protein yang penting untuk memfungsikan lisosom dengan benar, yang merupakan kompartemen di dalam sel yang memecah dan membersihkan glukosilceramida dan lipid lainnya.
Mereka yang memiliki satu salinan GBA1 yang bermutasi memiliki tingkat glukosilceramida yang lebih tinggi dari normal dan memiliki risiko lebih besar untuk mengembangkan penyakit Parkinson.
Memiliki dua salinan gen yang bermutasi - satu dari setiap orang tua - dapat menyebabkan penyakit Gaucher, yang merupakan kelainan langka di mana lisosom gagal dan senyawa lemak menumpuk di dalam tubuh.
Namun, meskipun diketahui bahwa mutasi GBA1 terkait - mungkin melalui gangguan klirens glukosilceramida - dengan pengembangan gugus alfa-sinuklein toksik, yang belum jelas, hingga studi baru, adalah mekanisme di baliknya.
GBA1 yang dimutasi mungkin tidak diperlukan
Untuk menyelidiki, para ilmuwan menguji efek obat yang meningkatkan kadar glukosilceramida dalam neuron penghasil dopamin yang tumbuh dari sel induk yang diturunkan dari pasien. Sel-sel tersebut tidak memiliki bentuk gen GBA1 yang bermutasi.
Mereka menemukan bahwa bahkan tanpa gen yang bermutasi, ada penumpukan yang signifikan dari kelompok alpha-synuclein beracun di neuron.
Prof Mazzulli menyarankan bahwa ini menunjukkan bahwa konversi alpha-synuclein normal menjadi bentuk toksiknya tidak selalu bergantung pada "keberadaan protein GBA1 yang bermutasi, tetapi yang lebih penting adalah penurunan aktivitas dan akumulasi glukosilceramida."
Alpha-synuclein yang kompleks dan cluster beracun
Pada penyelidikan lebih dekat dari konversi alpha-synuclein dari bentuk normal menjadi toksik, tim menemukan bahwa bukan hanya bentuk alpha-synuclein yang sederhana - seperti yang diperkirakan sebelumnya - yang diubah menjadi sebuah cluster beracun.
Sebaliknya, glukosilceramida secara langsung mengubah bentuk kompleks alfa-sinuklein menjadi kelompok beracun. “Kami terkejut menemukan bahwa agregasi beracun terjadi dengan konversi langsung dari kompleks alpha-synuclein yang besar,” jelas Prof. Mazzulli.
“Kami pikir,” lanjutnya, “[bahwa] kompleks harus dibongkar terlebih dahulu sebelum membentuk agregat beracun, tetapi bukan itu yang ditunjukkan oleh data kami.”
Dia mengatakan bahwa obat yang dirancang untuk pengobatan penyakit Gaucher mungkin menjadi salah satu cara untuk menargetkan mekanisme ini.
Temuan ini juga menawarkan cara untuk mengukur seberapa baik obat dapat bekerja dalam uji coba. Meskipun tujuan pengobatan Parkinson adalah untuk mengurangi kelompok alpha-synuclein, mengukur kadar protein beracun pada pasien yang hidup tidaklah mudah.
“Jauh lebih mudah untuk mengukur efek terapi yang mengubah glukosilseramida pada pasien, karena lipid dapat langsung diukur dari cairan yang mudah diakses, seperti darah atau cairan tulang belakang otak.”
Prof. Joseph Mazzulli
